COVID-19 e Cloroquina: Didier Raoult, quando o passado condena.

O médico chegou a ser afastado por um ano da Sociedade Americana de Microbiologia, pela acusação de ter adulterado resultados de pesquisa.

charge For Better Science
Charge por Leonid Schneider:  For Better Science

O título do artigo evoca algum filme moralista roliudiano antigo, mas é apropriado para se referir ao médico francês. No caso, um passado com acusações de adulteração de resultados de várias pesquisas, em busca do prestígio e de “l’argent” (dinheiro), que acompanha a fama. Raoult também foi acusado de acobertar agressões sexuais ocorridas em seu instituto de pesquisa.

Didier Raoult, 68, é diretor desde 2008, da Unidade de Pesquisa em Doenças Emergentes Infecciosas e Tropicais (URMITE, na sigla em francês), ligada à Faculdade de Medicina da Universidade de Aix-Marseille. Seu laboratório emprega mais de 200 pessoas, incluindo 86 pesquisadores, que publicam cerca de 300 trabalhos por ano, e já produziram mais de 50 patentes, segundo consta em seu perfil na Wikepedia. Este renomado médico está agora no centro da controvérsia sobre o uso da cloroquina e da hidroxicloroquina, no tratamento da COVID-19.

A cloroquina, obtida da casca da árvore da chinchona, e seu derivado, a hidroxicloroquina, em associação com o antibiótico azitromicina, podem ter efeito no combate ao Sars-CoV-2, o novo coronavírus. Esta atuação se dá através da inibição de um processo chamado glicolisação, que é uma transformação química de proteínas na camada mais externa do vírus, a qual participa do processo de infecção. Pesquisadores chineses fizeram cerca de meia dúzia de testes randômicos dos dois produtos, obtendo resultados supostamente1 promissores.

Tendo isto em mente, Didier Raoult  e co-autores, publicaram no início de março, uma pré-impressão2 no International Journal of Antimicrobial Agents, mostrando estudos in vitro (sem pacientes) com a cloroquina e hidroxicloroquina. Com base neste artigo, Raoult recomendou, não apenas pesquisas com humanos, mas, também, o início do uso clínico das drogas.

A história teve mais alguns desenvolvimentos, até se chegar à divulgação pela Fox News, ao tuíte de Trump, e ao desaparecimento da cloroquina das farmácias de todo o mundo. Mas diversas dúvidas foram levantadas sobre falhas na pesquisa realizada por Raoult e seu grupo, por não terem sido adotadas as metodologias necessárias nestes casos, para validação das pesquisas.

Também  foram feitas críticas, de que os autores omitiram resultados do 14o dia da pesquisa , bem como se recusaram a compartilhar dados de interesse adicional, como a efetividade  do tratamento no tempo até a ausência de febre, na normalização da taxa respiratória, na mortalidade e no tempo médio de permanência no hospital.

Didier Raoult defendeu sua pesquisa: “Eu nunca fiz estudos randomizados….O efeito dessa coisa randomizada talvez possa funcionar com pessoas que tenham infarto do miocárdio, mas não faz sentido para doenças infecciosas”. Em um artigo de opinião no Le Monde, ele escreveu que “um médico pode e deve pensar como médico, e não como alguém obcecado com a metodologia”.

No entanto, Françoise Barré-Sinoussi, cientista ganhadora do Prêmio Nobel de 2008, por sua participação na descoberta do vírus da AIDS, declarou ao Le Monde  que é “uma questão de ética, não dar falsas esperanças”. Barré-Sinoussi faz parte de um comitê de doze pesquisadores e médicos que aconselham o governo francês, no que concerne aos tratamentos da COVID-19.  

 No Brasil, mais que um embate entre esquerda e (extrema) direita, a polêmica colocou de um lado, bolsonaristas e seus apoiadores nas mídias sociais, e de outro, “seus inimigos”, que atualmente englobam todos aqueles que defendem que as posições da OMS precisam ser seguidas à risca.

Um exemplo da mídia bolsonarista é o blogue Brasil sem Medo. Artigo do correspondente em Portugal, o “olavista” Brás Oscar, fez a defesa incondicional de Didier Raoult. O artigo relata que Raoult, na defesa do tratamento de coronavírus com a cloroquina, “teve que enfrentar o lobby político da comunidade médica parisiense e a ditadura da metodologia, para salvar a vida de seus pacientes”. 

Mesmo com todos os questionamentos à validade de sua pesquisa, Raoult foi alçado para a fama mundial. Mas, como toda celebridade, ele ficou mais exposto ao holofotes da mídia e ao escrutínio de sua carreira. A vida pregressa do médico foi examinada, e foram levantadas acusações sobre sua conduta anterior, tanto científica como moral.

A matéria que se segue foi em parte obtida do artigo de Leonid Schneider, publicado em seu site For Better Science, em 26 de março.  Schneider se apresenta como um jornalista científico e cartunista (ver charge no começo deste artigo), com formação em biologia celular e molecular.

O artigo de Schneider já havia sido publicado na íntegra, no original em inglês, pelo GGN, em artigo que questionava já no título se Raoult é “gênio ou um embusteiro”. O Chacolhando irá mostrar agora porque o passado pode condenar Raoult. 

A maioria dos leitores pode não estar afinada com o conhecimento científico específico em microbiologia e infectologia, mas certamente entende de tratamento digital de imagens, e saberá reconhecer quando uma imagem foi adulterada com Photoshop ou técnica similar.

O artigo de Leonid Schneider relata diversas fraudes que teriam sido cometidas ao longo dos anos, nos artigos científicos publicados por Raoult e co-autores. Indicações da provável ocorrência de fraudes,  só puderam ser recentemente expostas, através dos esforços de Elisabeth Bik, que examinou a fundo várias publicações anteriores de Raoult. 

Elisabeth Margaretha Bik, PhD, tem especialização em pesquisa de microbiomas, e atua como consultora independente em integridade científica. Em outras palavras, ela é uma “caçadora de cientistas picaretas”. Seu currículo inclui cargos anteriores em diversas instituições científicas, tendo sido por 15 anos “Associada em Pesquisa do Departamento de Microbiologia e Imunologia da Escola de Medicina, da Universidade de Stanford”. Apresentadas as credenciais de Bik, vamos ver os resultados do exame com lupa, a que ela submeteu alguns dos inúmeros trabalhos publicados por Didier Raoult.

Bik encontrou indicações de fraude em um trabalho de 2001, publicado no periódico científico, Infection and ImmunityAs setas delineiam áreas com tonalidade diferente no entorno de células, que sugerem que as mesmas foram copiadas e coladas digitalmente, ou seja, teria sido utilizado o conhecido recurso do Control C Control V, bem conhecido por alunos que não querem fazer direito os trabalhos escolares, e preferem plagiar. Mas, pelo visto, o recurso também é usado por alguns cientistas. 

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Imagens adulteradas indicadas pelas setas:  periódico Infection and Imunity

Bik também levantou suspeitas de alterações de imagens em um trabalho de 2005, publicado no Journal of Clinical Microbiology. A consultora comenta suas críticas no PubPeer, um site da Web que possibilita a discussão pela comunidade científica de artigos já publicados, chamando a atenção para a semelhança de algumas faixas verticais, e que apenas diferem em tonalidade. No caso, as faixas delimitadas por retângulos de mesma cor tiveram a tonalidade alterada, através de um tratamento de imagem.

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Imagens alteradas na tonalidade:  periódico Journal of Clinical Microbiology

Em outro caso, um artigo de 2013 sobre um estudo do efeito de salmonela em ratos, publicado em  PLOS Pathogens, uma faixa de gel foi copiada três vezes (ver retângulos vermelhos). As setas verdes indicam faixas com evidências de manipulações adicionais da imagem, percebidas pelo apurado exame de Elisabeth Bik, que apresentou um comentário crítico no Pubpeer. Um dos co-autores, Stéphane Méresse, se desculpou: “esta imagem jamais deveria ter sido publicada”, mas não explicou como foi possível que o erro  fosse cometido por acidente.

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Adulteração das imagens de faixas de gel: periódico PLOS Pathogens

Em outro artigo em que Raoult é co-autor, publicado em 2016 no American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, percebe-se claramente a alteração de resultados. Nas imagens obtidas por imunofluorescência, para detectar a bactéria borrelia crocidurae, é bem visível a intervenção nas imagens, conforme indicado pelas áreas delineadas com uma mesma cor, revelando uma montagem feita com repetição de imagens. A farsa é tão evidente, que não há como deixar de questionar se o artigo passou pelas mãos de um revisor ou de uma criança de cinco anos.

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Imagens adulteradas: periódico American Journal of Tropical Medicine and Hygiene

Mais recentemente, em artigo publicado no Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases, uma imagem obtida pela técnica de western blot 2D, foi levemente escurecida e reutilizada novamente para uma nova bactéria, conforme se observa na comparação das fotografias delimitadas em vermelho. 

Didier western blot
Diferentes bactérias representadas pela mesma imagem em B e E: periódico Comparative Immunology, Microbiology, and Infectious Diseases

Em março de 2012, a revista Science publicou a matéria Sound and Fury in the Microbiology Lab, abordando “as conquistas científicas de Raoult”, em que ele é enaltecido como sendo o microbiologista francês mais produtivo. Entretanto, embutidas neste artigo de celebração, estavam descrições de falta de integridade científica da parte dele. Um dos pesquisadores contactados pela Science revelou que, só sob anonimato, concordaria em falar sobre Raoult, por receio de retaliações, e “ter sua carreira prejudicada pela influência do diretor da URMITE”.

A Science relatou que o revisor de um trabalho sobre tifo, de 2006,  enviado por Raoult ao jornal Infection and Immunity, e publicado pela American Society for Microbiology (ASM), descobriu que “quatro das figuras em um manuscrito revisado eram idênticas à figuras no manuscrito original, embora devessem descrever um experimento diferente”. 

No mês seguinte, a Science publicou uma errata, em que reconhecia que cometera uma falha, e que a crítica se referia a “uma única figura do manuscrito revisado, e não a quatro”.  Raoult se defendeu perante a Science: “Eu não lidei com o artigo, nem mesmo chequei a versão final”. 

Ainda segundo o relato na Science, dois dos co-autores, Christian Capo e Jean-Louis Mège, em cartas a ASM disponibilizadas por Raoult, aceitaram “completa responsabilidade” pelo ocorrido, e alegaram que se tratara de um equívoco inocente. Após consultar sua comissão ética, a ASM baniu todos os cinco autores, incluindo Raoult, de publicarem em seus periódicos por um ano, por “se considerar não satisfeita com as explicações fornecidas: a representação errada de dados … é uma afronta à conduta ética da pesquisa científica”.

Raoult escreveu para a ASM e alegou ter sido “uma vítima colateral de uma sanção coletiva”. Ele apelou do banimento, mas perdeu. “Furioso”, proibiu que membros de seu laboratório submetessem trabalhos para publicação pela ASM, onde ele já publicara 230 artigos. Além disto, cancelou a filiação na American Academy of Microbiology. Mas sua carreira não pareceu ter sido muito abalada pelo ocorrido, segundo o artigo da Science

Mas as críticas a Didier Raoult não se limitam ao campo científico. Em março de 2017, doze membros técnicos da unidade de pesquisa da URMITE, chefiada por Raoult, denunciaram condições de trabalho inaceitáveis, ​​e pediram por mudanças radicais que pusessem fim a uma situação “insuportável e degradante”. O comunicado foi feito pela FERC, a Seção Sindical de Educação, Pesquisa e Cultura da Confederação Geral do Trabalho. Também foi mencionado que denúncias de assédio sexual estavam sob investigação.

As denúncias de assédio e agressão sexual foram expostas, ainda em 2017, em artigo publicado no Marsactu, um jornal investigativo de Masseille, de propriedade de seus sete jornalistas. Foi revelado que uma das vítimas relatou que sofrera assédio sexual ao longo de sete anos, que consistiu de “observações com conotações sexuais, piadas de natureza sexual e observações sexistas”.

Outras quatro mulheres, que alegaram ter sido vítimas de atos de assédio sexual, também relataram “assédio moral, na forma de repetidas críticas a sua atividade, insultos e pressões, inclusive diante de colegas”, relatou o Marsactu. Como resultado das denúncias, um diretor de pesquisa foi demitido do serviço público, pelo comitê disciplinar do CNRS, o Centro Nacional de Pesquisa Científica. 

A CGT declarou que o diretor da URMITE não comunicou a seus superiores, por dois anos, os atos de assédio, e que ele pretendia demitir uma das vítimas. Uma estudante de pós-graduação teria sido ameaçada de não completar sua tese, caso fizesse denúncias, ainda segundo o Marsactu.

O médico negou as acusações contra si, bem como qualquer responsabilidade nos casos de assédio, alegando que a vítima tinha o “dever” de ter comunicado de imediato os casos de assédio. Ainda segundo Raoult, os fatos descritos não ocorreram dentro seu Instituto, mas “em uma ala distante da faculdade de medicina”. 

As acusações contra Didier Raoult são muito graves, e comprometem fortemente sua imagem, não apenas como um pesquisador íntegro, mas também em questões morais. Durante anos, pequenas fraudes que teriam sido cometidas nos artigos científicos puderam passar razoavelmente despercebidas. Então, quando ele se colocou sob o holofote da mídia, Elisabeth Bik entrou no jogo, revelando os truques de Raoult com as cartas.

Isto não quer dizer que a cloroquina, e seu derivado hidroxicloroquina, não possam vir a ter a efetividade comprovada no combate à COVID-19 em casos específicos, e sob estrito acompanhamento médico, devido aos efeitos colaterais. As pesquisas em andamento em vários laboratórios, adotando as metodologias requeridas, irão trazer a resposta em alguns dias.

Se tudo não tiver passado de um blefe, a aposta alta poderá significar o fim da carreira de Didier Raoult. Mas se os testes recomendarem o uso destes produtos, todos os pecados anteriores serão perdoados.  

Notas do autor:

1. Trabalho publicado por pesquisadores de três universidades do Reino Unido, na plataforma Zenodo, contestou as afirmações contidas no trabalho original de Raoult e co-atores, publicado no International Journal of Antimicrobial Agents, de que ocorreram resultados positivos na experiência clínica inicial, conduzida com pacientes chineses acometidos pela COVID-19, que foram tratados com a cloroquina.

2. A pré-impressão digitalizada de um trabalho científico dispensa a aprovação prévia formal por um grupo especializado de revisores, possibilitando a rápida troca de informações entre os cientistas, necessária em casos de epidemias.

O autor é professor aposentado da Universidade Estadual do Norte Fluminense, e responsável pelo Blogue Chacoalhando.

Luz ultravioleta na desinfecção de máscaras de proteção contra o coronavírus, por Ruben Rosenthal

Com a falta de máscaras nos hospitais para proteger os profissionais da saúde, o método pode possibilitar a reutilização de uma máscara por diversos dias.

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Uso de luz UV na desinfecção de produtos hospitalares, Centro Médico da Universidade de Nebraska  /  Créditos: Calla Kessler  / The New York Times

Artigo de Calla Kessler, no The New York Times revelou que os administradores do Centro Médico da Universidade de Nebraska, Omaha, estão conduzindo experimento com uso de  luz ultravioleta para descontaminar máscaras N95, que são utilizadas por profissionais de saúde que tratam pacientes infectados com o COVID-19.

Estas máscaras são certificadas para uso por uma única vez, mas, com a ameaça de falta de estoques, a administração do Centro resolveu adotar a experiência do reuso após desinfecção. O procedimento, ainda em fase experimental, começou na quinta feira, dia 19. O objetivo é conseguir estender o uso da máscara para mais de uma semana.

Trata-se possivelmente da primeira experiência de tentativa de desinfecção para reutilização destas máscaras, acreditam os administradores. Segundo John Lowe, que projetou o programa, outros centros médicos se interessaram em replicar os procedimentos adotados na Universidade de Nebraska.

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Dr. John Lowe, Centro Médico da Universidade de Nebraska, desenvolveu projeto desinfecção da máscara cirúrgica N95  / Créditos: Calla Kessler  / The New York Times

A administração estava ciente que os procedimentos estavam em violação das regras estipuladas pelos Centros de Prevenção e Controle de Doenças dos Estados Unidos. Entretanto, ainda na quinta-feira, novas diretrizes foram emitidas para lidar com situações de falta da máscara N95 nos centros de saúde. Foi determinado que, em casos excepcionais, os hospitais poderiam fazer uso de máscaras não aprovadas pelo Instituto Nacional de Saúde e Segurança Ocupacional.

Mesmo com esta “autorização” para que os hospitais possam descontaminar e reutilizar máscaras durante a pandemia, os administradores estão cientes de que podem vir a ocorrer casos de responsabilização judicial. Mas, para o Centro Médico da Universidade de Nebraska, a outra opção seria deixar esgotar o estoque de máscaras cirúrgicas em questão de poucas semanas.

O  dr. Mark Rupp, chefe do Centro Médico de Doenças Infecciosas da Universidade, está confiante de que as máscaras tratadas com radiação UV não serão danificadas e oferecerão proteção aos trabalhadores da saúde.

Pesquisas anteriores já haviam sido realizadas sobre possíveis métodos de desinfecção de máscaras cirúrgicas, inclusive com uso de luz UV, hipoclorito de sódio, gás etileno e calor úmido. Trabalhos publicados mostraram a viabilidade da reutilização de máscaras. No entanto, os estudos foram limitados, pois as crises anteriores como a epidemia SARS e da gripe H1N1 não chegaram a representar uma ameaça como a que existe atualmente.

O artigo do NYT salienta que a opção do Centro Médico da Universidade de Nebraska pelo uso da luz UV foi tomada, não apenas pela efetividade, como também pela conveniência.  Hospitais já utilizavam a luz UV para descontaminar quartos após a remoção de pacientes portadores de infecciosas perigosas, como no caso da bactéria Clostridium difficile ou do vírus Ebola.

Segundo relato do dr. Lowe, grandes lâmpadas UV são utilizadas na desinfecção, mas sem a presença de qualquer pessoa no local durante o procedimento. Pelo protocolo projetado por ele, a intensidade da radiação é 3  vezes maior que a necessária para matar o vírus, e a duração da exposição é de 3 a 5 minutos. O local onde o procedimento é conduzido tem as paredes na cor bege, para refletir a luz UV.

Lowe acrescenta ainda que, como a máscara se molda a face do profissional da saúde que a utilizou, ela deve ser retornada ao usuário original, de forma a manter uma perfeita vedação. Cuidados são tomados para que não ocorra a troca de máscaras.

Algumas respostas ainda não foram obtidas, como o número de vezes que uma máscara pode ser reutilizada. Por enquanto, o tempo de uso está limitado a uma semana, mas a intenção é de prosseguir no experimento, de forma a ampliar de alguns dias esta utilização, segundo o dr. Rupp. E se processos judiciais decorrerem, pelo menos foi por fazer a coisa certa, acrescentou o chefe do Centro Médico de Doenças Infecciosas da Universidade.

Ainda sobre o uso da luz ultravioleta no combate ao novo coronavírus, artigo de Cláudio Yuge, publicado no Canaltech, relata que na China, a empresa de transporte público de Xangai faz uso da radiação UV na desinfecção dos ônibus, levando o procedimento apenas 5 minutos.  Também o banco central da China vem fazendo uso da técnica para desinfetar cédulas de dinheiro, no combate a pandemia. O próximo passo será a utilização em elevadores.

O artigo no Canaltech ressalta também o aviso da Organização Mundial da Saúde que as equipes devem permanecer fora dos recintos em que a esterilização ocorre, e o alerta para os riscos de uso em ambiente residencial. As lâmpadas UV não devem ser usadas para desinfetar as mãos ou outras áreas da pele, acrescenta.  

Ruben Rosenthal é professor aposentado da Universidade Estadual do Norte Fluminense, e responsável pelo blogue Chacoalhando.